ドマさんの徒然なるままに【第96話】 GMP禁忌

第96話：GMP禁忌

はじめに
「禁忌」という言葉がある。「してはいけないこと」の意味で用いられる言葉である。初めて聞いたのは、大学での薬理の講義においてである。薬学部出身者であれば、ほぼ必ず何かの講義で学ぶであろう「配合禁忌」についてである。配合禁忌について言えば、2種類以上の薬剤を調剤する際に、相互作用によって配合してはいけない薬剤の組み合わせを指す。具体的には、変色、混濁、沈殿、薬効の変化など、多種多様な状況がある。いずれの場合においても、医薬品品質という意味では期待する有効性と安全性に影響し健康被害を及ぼす可能性があり、アウトである。

GMDP屋としての筆者、ふと「じゃー、GMPにおける禁忌ってあるのか？」なんてバカなことが気になった。ということで、筆者の頭に浮かぶ「GMP禁忌」を書き出してみた。書き出して思ったことは、寅さん風に言えば、「それをやっちゃー、お終いよ！」といった運用・作業である。書いていて言うのも何だが、分かっていてやった（やっている）のではなく、「勘違い」や「思い込み」だと思いたい内容である。

本話、洒落で書いたわけではない。読者の皆さんも同様の誤解や誤った運用をしていないか、一度確認なさってはいかがか？ という意味で書きました。そういう意味で、本話をご一読ください。少なくとも、監査や査察では一歩間違うと指摘を喰らいかねない事項を列記したつもりです。

その１：OOS vs 再試験
最初に頭に浮かぶのは、コレでしょう。そう、OOSと再試験の関係である。かなり以前の話と記憶しているが、SOP作成と運用で一番苦労したのは「OOSに関する手順書」と紹介したことがある。ラボエラーと決定するには、それ相当の証明が必要なことは言うまでもない。逆に言えば、証拠が無いのであれば、ラボエラーと言えないことになる。そのため、安易に再試験を行うことは問題視される。

再試験を行うとしても、何を目的としているのかにも依存する。計算ミスは計算し直せば良いだけだが、秤量ミスや手順ミスの可能性となれば、第二者確認の下での再試験 and/or 他のオペレーターによる再試験といったこともある。さらに大事なことは、再試験で適合の結果が出たとしても、何回の繰り返しの結果であるのか、どの測定値を報告値とするかといったことも問題となる。貴社の手順書にはその点が記載されていると思うが、QC部門としては、（場合によってはQA部門も）不適を出したくないという気持ちがあり、都合の良い解釈をしでかすバイアスがかかりやすい。QA部門にあっては、試験結果の確認に留まらず、当該ロットの製造の際の逸脱や異常が発生していないかどうかの確認も必要であろう。

まして、サンプリングミスの可能性があると思われた場合の再サンプリングはかなり危険である。適合の結果が得られたとしても、検体自体のバラツキの可能性が示唆されるからである。自社製品や委託製造品であれば、品目ごとにサンプリング位置や数を工程内管理（In-Process Control, IPC）として確認・規定、あるいは委託していると思うが、購入品であれば、（供給先に均質性のバリデーションでも依頼していない限り）受入時のサンプリング方法で包装単位内、ロット内でのバラツキを確認せざるを得ない。

ここで言いたいことは、OOSに対する安易な再試験、まして再サンプリングは禁忌以外の何物でもないということである。注意しましょう。

なお、OOSについては、PMDAのGMP/GCTP調査事例速報（オレンジレター）^＊１にもたびたび出てきますし、米国FDAが2022年5月にGuidance for Industry「Investigating Out-of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production」^＊２の改訂版を発出しており、GMP Platformアーティクルとしては、中尾明夫氏による2022年9月8日付「FDA：OOS調査のガイドラインを更新」とした概説と対訳が、また脇坂盛雄氏による2022年9月30日から全6回の対訳「医薬品製造における規格外（OOS）試験結果の調査に関する業界向けガイダンス」が掲載されているので、それらを参考にしましょう。

その２：逸脱 vs CAPA
「逸脱と言えばCAPA」と言っても良いくらい連動していると思う。が、ここで言いたいことがある。「逸脱、即CAPAではない」ということである。

筆者、監査では当然「御社の逸脱の処理手順は？」という質問をする。すると、ほとんどと言って良いくらい「逸脱処理の手順書に則り・・・」と答えて来る。その場合、続いて「では、（例えば）この製品が荷崩れ等起こして破損や破瓶をしたらどうするのですか？」と聞く。すると「原因が何なのかRoot Cause Analysisをして、その原因を踏まえてCAPAを実施します。」といった回答をしてくる。そうじゃないでしょ。まずは、そのこぼれた製品をどう処理するのか？ それを聞きたいのである。

Root Cause AnalysisそしてCAPAは非常に大事であるが、まず行うべきこと、そして現実的にやっていることは、こぼれたモノを拭き取るといった掃除なんじゃないですかね。所謂、緊急措置・応急措置、ISOやQMSで言えば“correction”なんですよ。具体的な処置については、想定しえない場合も多く、具体的対応について、すべてのケースをSOPに規定できないかもしれない。が、原材料であっても危険物もあれば、まして医薬品となった製品であれば、人体への影響も在り得る。まずは初期対応としてどうするかが求められるんじゃないでしょうか。まして、製造作業中、特に原薬製造作業中であれば、発火や爆発の可能性もある。

SOPに準じた対応は必要であり、原因調査としてのRoot Cause Analysis、再発防止としての是正措置・予防措置（CAPA）は必須である。が、「SOPに則り・・・」という答えはいかがなものかと思う。率直に申し上げるが、一見優等生のように思える回答が、監査員（査察官）からすれば、疑問発生の出発点になるのである。気を付けたほうが良い。

先のこぼしてしまった事例で言えば、担当者のミスなのか、SOPの記述が曖昧なのか、物理的に落ちやすい設計なのか、といったことでCAPAは変わるはずである。こぼした担当者が悪いとして、ヒューマンエラーと決めつけるのはいかがなものかと思う。が、この手の安易な決めつけによるヒューマンエラーと帰結されることは思いの外多いように思う。

ついでながら言っておく。だからとは言わないが、逸脱が極端に少ないというのもいかがなものかと思う。本当に無いというのであれば素晴らしいことではあるが、その程度はともかくとして逸脱はそれなりに発生するんじゃないかと思う。隠ぺい工作と思われないためにも、査察や監査においてはその点を留意して対応することをお勧めする。

その３：安定性試験 vs 安定性モニタリング
まずは読者の皆さんに質問です。安定性試験と安定性モニタリングのそれぞれの目的を言ってください。正確に答えられる方がどれだけいるのか疑問だ、と言ったら叱られるでしょうか。分析としてやっていることはほぼ同じと言えるが、目的と位置づけは異なる。

「安定性試験」は、その医薬品がどのくらい安定なのかを科学的に評価し確認するための試験、言い換えれば、保存期間・保存条件などを設定するための試験である。それに対し、「安定性モニタリング」は、実際に製造されている製品が市場に出荷された後も品質を維持していることを継続的に確認する活動である。別の解釈で言えば、安定性試験については、設定した規格に入っていればＯＫである。それに対し、安定性モニタリングにおいては、むしろトレンドが問題になる。まずは、この差異を十分に認識して対応して貰いたい。

さて、現実の話をしよう。ジェネリック医薬品の自社回収と称するクラスIIの回収、いまだに多い。以前の話の中で触れたが、ジェネリック医薬品の申請用安定性試験が加速試験だけで許されている（いた）ことが起因していると思っている。要は、先発品においては、使用期限設定のために必須である長期保存試験が免除されているからだと思っている。加速試験による長期保存試験の外挿は、科学的には同一とは言えず、注意が必要であることは以前から言われている^＊３。少なくとも、安定性モニタリングは長期保存試験の実証実験ではない。今後、ジェネリック医薬品についてもICH Q1「原薬及び製剤の安定性試験」^＊４に基づく長期保存試験が求められることになるので、減少することを期待する^＊５。

しかし、それだけで減少するかと問われれば、やや疑問がある。一つは、安定性試験に用いるチャンバーのクオリフィケーションと検体の配置である。申請用の長期保存試験の条件は、通常「25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH」であり、安定性モニタリングも同条件下で実施すると推測されるが、市販後の実際の貯蔵状態は、室温保管品であれば日本薬局方に規定された室温（1 - 30℃）で良しとなる。この幅のリスク低減も含めて、加速試験「40℃±2℃／75％RH±5％RH」のデータが意味をなすと思っている。ただ、少し悪意ある言い方をお許しいただければ、（サイズにも依存するが）その安定性試験のチャンバーってクオリフィケーションが取られているのか、場合によっては各棚の配置やローテーションはなされているのか、サンプリングした検体のチャンバー内の位置は特定できているのか、といった細部に至る妥当性が求められると思っている。

二つ目であるが、もっと根幹的な部分、製造品の品質に対する疑問である。ハッキリ言えば、申請のためのプロセスバリデーション（PV）に対する疑問である。承認前査察では一連の文書（計画書、記録、報告書）を確認しているのであろうが、安定性試験と異なり、その道のかなりのプロでないと中身の精度（妥当性）までは読み取れない。さらに言えば、PVを実施したという一連の文書よりも、PVでの確認項目と基準・規格の設定根拠がどれだけ科学的に妥当か否かという点が気になる。

ジェネリック医薬品は、先発品と異なりゼロからデータ取りをしている訳ではなく、原薬の特性・物性は認知され、同剤形となれば、重要品質特性（Critical Quality Attribute：CQA）や重要工程パラメータ（Critical Process Parameter：CPP）は、その道の担当者であれば、察しが付くはずである。あとは自社の設備の機能（クオリフィケーション）やロットサイズの相違、原薬や添加剤の各成分のメーカーによる相違、包装資材の微妙な相違といった点に注意すれば良いはずである。良く言えば、的を絞りやすい。反面、悪く言えば、手を抜きやすい。まして、本邦では連続３ロットの成功ということで成立したとみなされる。

ここで言いたいことは、製品品質を決定しているPVの妥当性である。製造プロセスの“検証”であるはずのPVが崩れれば、当然そこで製造された製品の安定性がマトモなはずがない、ということである。ということで、PVにおける禁忌について次項で述べたい。

その４：プロセスバリデーション vs 連続３回
安定性モニタリングによる規格外れによる回収については、前項の申請用安定性試験の問題だけでは収まらないように思えてならない。ぶっちゃけた言い方をお許しいただければ、“回収情報の常連さん”がいますよね。この常連さん、根底から間違ってるんじゃないかと思える。別の言い方をすれば、サイエンスベース・リスクベースに基づく品質確保が乏しいんじゃないかと思えるのである。本項の問題点を言えば、製造品のPV、ちゃんとやっていましたか？ ということである^＊６。

さて、PV自体の解釈については、中尾明夫氏によるアーティクル「ある老兵の視点」にPVの真髄が書かれているのでそちらをお読みいただくとして、本項の結論としては、「連続３回の成功で成立」という表向きのPVで済ませていませんか？ ということである。過去、筆者がQAを仰せつかった時代の四半世紀前には“Magic Number”と言う言葉があった。この言葉は、「PVでいう３回」のことである。当時も色々と議論があったが、この数字の妥当性を示すものは皆無であった。何でもそうだが、数字は一人歩きをし出し、屁理屈を付けやすい。その際たるものが、この「３回」である。それを問題提起したのが、米国FDAによる「Process Validation: General Principles and Practices (Revision 1)」^＊７だと思っている。

正直言って、筆者自身の過去の経験からも「３回問題が無いのであれば、それ以降大丈夫か？」と問われれば、大丈夫とは言い難かった。そもそも実体験で言えば、PVと称しての製造の際には、細心の注意を払って行う。が、以降については、さすがにそこまでの注意を払っていない。どこかに「同じことをやるんだから大丈夫」という気持ちが働く。さらに問題なのは、「規格幅に入っているから大丈夫」という安易な解釈をする。それが上限あるいは下限の付近を推移している、あるいは上下限ぎりぎりまでブレているといったことは、「大丈夫、大丈夫」と自分に言い聞かせていたりする。要は、連続３回の成功が目的となり、本来のプロセスの検証になっていないのである。言い換えれば、元の規格や条件の設定の妥当性についての、本当の意味での“検証”ではなく、結果の確認で終わっているのである。

「いまさら自分でデータを出したり、製造することがなくなってから偉そうに言うな！」と叱られそうだが、反省込みで言う。患者さんのために、また自社（自製造所）の信頼確保のためにも、表向きの３回連続のPVではなく、真の意味でのPVを実施し、製造品の品質を保証して貰いたい。“安定した製造品”で“正確な安定性試験”を実施していれば^＊８、よほど想定外のことが生じない限り、安定性モニタリングでの規格外れは生じないはずである。

安定性モニタリングでの規格外れによる回収の多さの原因として、ここで書いたことは筆者の思い込みであることを望みたい。

おわりに
いかがでしたでしょうか？ あくまで、「問題だよなー!?」と筆者の脳裏に浮かんだ事項のうちから、“ありがち”かつ“問題として大きい”という数点をピックアップして紹介した。自分で正確に認識しており、正常に運用していると断言できる者にあっては“どうでもいい”レベルかもしれない。が、「正しく理解しており、ちゃんとやっている」と言いながら、現実には問題を起こしている会社さんがあるのも事実である。

大方の読者にあっては「そんなこと言われんでも分かっとるわい！」なんじゃないでしょうか。多分そうでしょう。でも率直に申し上げて、「じゃー、なんで本話に挙げた事項で指摘を喰らい、PMDAオレンジレターにまで悪事例として書かれてしまう」なんてことがあるんでしょうか。理屈として理解している。が、現実の対応は出来ていないことの現れなんじゃないですかね。PMDAだって、数例しかない稀な事例であれば、よほどの大問題でもなければ取り上げないと思うんですがね（薬機法違反の営業停止としてPress Releaseに取り上げられる？）。

たとえ担当者として自分はやっていたとしても、会社として誤っていれば、同罪とは言わないが、第三者からすれば“加担者”とみなされても仕方ないのではないか。少なくとも、現在求められるGMP運用においては、管理職が悪いとか経営陣が悪いとかでは済まされない。Quality Cultureなる言葉もあり、その醸成が求められる時代にあっては、組織の一員の“あなた”にも、その責任の一端が求められるのである。その意味で、「GMP禁忌」として表面化されている事項に対しては、回避策が図れるのである。もう一度、自分に問いて貰いたいと願う。

ちなみに、「GMP禁忌」なる用語は無い。試しに、AI先生のChatGPT、Copilot、Geminiに「GMPの禁忌ってありますか？」と質問してみた。回答は、どれもほぼ同じで『GMPに「禁忌」という用語や概念はありません。GMPの世界では、「禁忌」というよりも、「やってはいけない禁止行為＝重大な問題になり得る行為」を指していると思われます。』と答えてきた。